Fibrose Sistêmica Nefrogênica: possível relação com contrastes à base de gadolínio

Dr. Sandro Fenelon

Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN) é uma doença relativamente nova, rara, que afeta principalmente a pele de pacientes com insuficiência renal. Foi inicialmente identificada pelo Dr. Shawn Cowper, em 1997, numa unidade de transplante renal na Califórnia. Inicialmente, a doença era denominada " Dermopatia Fibrosante Nefrogênica", mas após o aparecimento de novos casos com envolvimento sistêmico, a terminologia foi modificada. A doença é progressiva e pode ser fatal. Até hoje, mais de 215 casos foram relatados na Europa, Ásia e Estados Unidos. A associação da FSN com distúrbios da coagulação, cirurgia vascular recente ou procedimento intervencionista e presença de anticorpos antifosfolípides tem sido estudada, no entanto, a causa da doença ainda é desconhecida.

 

Epidemiologia e Patogenia

Até hoje, todos os relatos de FSN foram em pacientes com doença renal. A grande maioria apresenta insuficiência renal crônica e é dependente de diálise. Não existe predileção por sexo ou raça, acometendo tanto adultos (meia-idade), quanto crianças. Um grande número de pacientes apresenta hipercoagulabilidade ou eventos trombóticos (TVP) que se relacionam temporalmente ao aparecimento da doença cutânea. Outros relatos relacionam procedimentos cirúrgicos, principalmente vasculares, antecedendo o aparecimento dos sintomas. Muitos pacientes também apresentam hepatopatia crônica concomitante (hepatite B e C) e acidose. Entretanto, o exato significado destas comorbidades ainda não está claro.

Quelatos de gadolínio

O primeiro contraste paramagnético foi aprovado para uso clínico em 1988. O gadolínio (Gd+3) é um íon metálico paramagnético que reduz o tempo de relaxamento de T1 e T2. Devido à toxicidade de sua forma iônica, ele é usado como um quelato, ou seja, moléculas orgânicas grandes (complexo ligante) formam um complexo estável ao seu redor. O quelato reduz a chance de toxicidade. A freqüência de reações adversas é baixa. Os meios de contraste paramagnéticos são largamente utilizados e eram considerados seguros, mesmo em pacientes com função renal comprometida. Estes contrastes são rapidamente eliminados em pacientes com função renal normal, entretanto, em pacientes com insuficiência renal a meia-vida é prolongada (34-53 horas). Possíveis efeitos colaterais podem ocorrer devido à meia-vida prolongada ou pela liberação de gadolínio livre (forma iônica Gd+3).

Relatos recentes têm demonstrado forte correlação entre o desenvolvimento da FSN e a exposição aos quelatos de gadolínio utilizados em exames de ressonância magnética, especialmente o gadodiamide. Um estudo recente detectou a presença de gadolínio na pele e nos tecidos moles de pacientes com a doença.

Thomas Grobner foi o primeiro a propor esta relação. Ele relata que cinco dos nove pacientes expostos ao gadodiamide, desenvolveram a doença em 2-4 semanas. Descreve ainda que a acidose pode ser um co-fator essencial na patogênese da doença.

Um outro estudo na Copenhagen University relata 13 casos da doença, tendo todos sido expostos ao gadodiamide. O tempo de aparecimento da doença variou de 2-75 dias após a exposição. Após suspensão do uso do contraste, não houve aparecimento de novos casos. Entretanto, muitos pacientes haviam sido expostos ao mesmo contraste anos antes e não apresentaram sinais da doença. Esta observação sugere que o gadodiamide pode ser necessário ("gatilho"), mas não o suficiente para causar a doença. Certamente, outros fatores podem estar envolvidos.

Na Columbia e Cornell University (Dr. Martin Prince) já foram encontrados 25 casos da doença, 17 pacientes foram previamente expostos a altas doses de gadodiamide durante a realização de exames de Angio-RM.

Até hoje, mais de 150 pacientes desenvolveram a doença após a exposição ao quelato de gadolínio, 90% deles ao gadodiamide. Ainda existem alguns relatos de casos ao FDA relacionados ao gadopentato de dimeglumina e gadoversetamida.

Apresentação Clínica

Os pacientes desenvolvem fibrose da pele e dos tecidos conjuntivos em todo corpo. Clinicamente é caracterizada pelo aparecimento de espessamento e endurecimento da pele, podendo ocorrer nódulos. As lesões cutâneas são usualmente simétricas, distribuídas especialmente nos membros (extremidades distais) e tronco, podendo limitar a flexão e extensão e acarretar contraturas e incapacidade física. Uma apresentação clínica comum é o aparecimento da FSN durante uma piora aguda da até então estável insuficiência renal crônica. Aproximadamente 90% dos pacientes que desenvolvem a doença fazem diálise. A doença pode evoluir, com acometimento de outros órgãos com o pulmão, fígado, músculos e coração. O diagnóstico diferencial inclui escleromixedema, fasciíte eosinofílica, esclerose sistêmica, fibrose induzida por drogas, dentre muitos outros.

Diagnóstico

Não existe um único teste capaz de diagnosticar a doença. Os achados laboratoriais geralmente encontrados são déficit da função renal, estados de hipercoagulabilidade e oscilações na contagem de plaquetas. O padrão-ouro para o diagnóstico da FSN é a análise histopatológica através da biópsia da pele acometida. É essencial obter um espécime adequado, já que a doença comumente estende-se para a tela subcutânea, fáscia e musculatura adjacente. Portanto, quando o paciente apresenta as manifestações clínicas citadas no contexto de insuficiência renal e achados histopatológicos específicos, o diagnóstico pode ser feito com segurança.

Tratamento

Ainda não existe tratamento bem estabelecido para a doença. Fisioterapia pode ser recomendada para os pacientes com contraturas. Alguns casos têm mostrado melhora após transplante renal e outros têm tido sucesso com fotoférese extra-corpórea. A melhora da função renal parece diminuir a progressão da doença ou mesmo promover melhora gradual. Na opinião do Dr. Shawn Cowper, descobridor da doença, o melhor tratamento disponível atualmente é o transplante renal.

Prognóstico

A história natural da doença é ainda pouco conhecida. Alguns pacientes apresentam melhora gradual da mobilidade e leve amolecimento da pele com o tempo. Melhora completa das lesões cutâneas em pacientes com doença renal ainda não foi relatada.
Muitos pacientes com FSN acabam morrendo de complicações decorrentes da doença renal ou transplante. Aproximadamente 5% dos pacientes apresentam a doença com curso rápido e fulminante, podendo levar a morte.

Recomendações atuais

Todos os imaginologistas devem ser informados sobre esta reação adversa tardia.
Deve-se evitar a utilização de altas doses (dose dupla ou tripla) de quaisquer quelato de gadolínio em pacientes com insuficiência renal, especialmente o gadodiamide.

O médicos assistentes e os radiologistas devem avaliar criteriosamente a necessidade de utilizar contraste em exames de RM de pacientes com doença renal avançada (aqueles que necessitam de diálise ou com taxa de filtração glomerular (TFG) < 15 mL/min). E caso seja realmente necessário, administrar a menor dose possível.

Não existem dados para determinar a utilidade da diálise em prevenir ou tratar a FSN em pacientes com função renal diminuída e que receberam administração intravenosa de quelato de gadolínio. Entretanto, a realização de diálise nestes pacientes irá eliminar o contraste circulante, com taxas médias de excreção de 78%, 96% e 99%, na primeira, segunda e terceira sessões, respectivamente. Além disso, deve-se relatar todos os casos de FSN para o FDA.

Conclusão

Ainda é incerto se o gadolínio causa a FSN. Exposição ao gadolínio não foi documentada em todos os casos de FSN. Entretanto, considerando que a FSN não existia até 1997 e que houve uma ocorrência súbita de casos nos últimos 8 anos, é razoável indagar que um novo agente ou técnica possa estar causando a doença.

 

Dr. Sandro Fenelon

Médico Radiologista

Visiting Fellowship NewYork-Presbyterian Hospital/Columbia University Medicai Center e Weill Cornell Medicai Center


 

Publicado no Jornal Interação Diagnostica - Ano 6 - numero 35 - Dezembro 2006/Janeiro 2007

Notas: As referências bibliográficas poderão ser solicitadas ao autor.

O ACR (American College of Radiology) e o comitê de segurança em meios de contraste da ESUR (European Society of Urogenital Radiology) publicarão normas (guidelines) sobre o assunto em 2007.
 

Site Elaborado por: Marcelo Ortiz Ficel